Regina de Paula nasceu em 1957, em Curitiba, Paraná, e dois anos depois mudou-se com a família para o Rio de Janeiro.

Aos 15 anos de idade ingressou no extinto Instituto de Belas Artes ‒ IBA (atual Escola de Artes Visuais do Parque Lage), onde cursou desenho, pintura, escultura e teoria da cor, mas durante alguns poucos meses apenas, pois considerou conservadora a pedagogia da instituição. Em 1975, selecionada para o VII Salão de Verão (MAM-RJ) e para o VII Salão Nacional da Prefeitura de Belo Horizonte, assistiu às aulas de Sergio Campos Mello no Museu de Arte Moderna do Rio de Janeiro; posteriormente frequentou seu ateliê, período em que entrou em contato com a obra de artistas contemporâneos, especialmente os brasileiros da década de 1970.

Em 1977, cursou um semestre da Faculdade de Arquitetura da Universidade Santa Úrsula e as oficinas de Roberto Magalhães, Eduardo Sued e Maria de Lourdes Mader Pereira na Escola de Artes Visuais do Parque Lage.

Ingressou em 1978 na Escola de Superior de Desenho Industrial (Esdi) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro, que concluiu em 1981.

Nos anos seguintes dedicou-se mais intensamente a projetos de programação visual. Ao retomar integralmente sua atividade artística, decidiu viver em Nova York (1988-1992), onde fez mestrado na Columbia University com bolsa de estudos da Capes e realizou sua primeira individual (1990).

No segundo semestre de 1992 retornou ao Brasil e no início 1993 foi selecionada para o Projeto Macunaíma da Funarte, realizando sua primeira individual no Brasil.

Logo começou a lecionar em cursos livres no Centro Cultural Candido Mendes (1993), na Universidade Nacional de Brasília UnB (1993-1995), na Escola de Artes Visuais (1994-1995) e na Universidade Estácio de Sá (1996-1997). Foi professora também na Faculdade de Educação da Uerj (1994) e no Departamento de Cenografia da UNI-RIO (1996).

No segundo semestre de 1998 começou a lecionar na Escola de Design de Interiores da Universidade Candido Mendes (Ucam), na qual participou da criação do Projeto Visões Contemporâneas, cujo propósito era estimular, em mesas-redondas, a reflexão e o debate de questões relevantes da arte atual.

Em 2001 iniciou o doutorado em Artes Visuais da Universidade Federal do Rio de Janeiro, concluído em março de 2005 com a aprovação da tese Não habitável como poética de espaço, orientada por Carlos Zilio.

Foi artista residente do Centre d’Art Passerelle, em Brest, França (2005). Em 2006, como professora adjunta, começou a lecionar no Instituto de Artes da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj). Indicada para o Prêmio Pipa em 2011, no ano seguinte, no âmbito do projeto Cofre, na Casa França Brasil, apresentou Miragens, e participou de Três artistas, na Galeria Paradigmas, em Barcelona; é também de 2012 a montagem da individual Tratado elementar de arquitetura, na Galeria Mercedes Viegas Arte Contemporânea (RJ), que abrigou, em 2014, a próxima mostra individual de sua obra, E fiquei de pé sobre a areia. Em 2015 participou da Trio Bienal (RJ) e da Bienal do Mercosul (Porto Alegre), em 2016 realizou uma grande exposição no Paço Imperial do Rio de Janeiro e lançou o livro Regina de Paula: diante dos olhos os gestos, organizado pela artista e pelo historiador da arte e curador Marcelo Campos.